2025-01-14 10:09:23
“瞄準，射擊！”隨著一聲令下，目標被精準摧毀。
想象一下，假如你的目標是農(nóng)業(yè)害蟲，要怎么做才能“殺死”它們？
傳統(tǒng)的殺蟲劑固然有效，但會帶來一系列副作用，如環(huán)境污染、殺死青蛙等有益生物，此外，長時間使用單一農(nóng)藥，還有可能致使害蟲產(chǎn)生抗藥性，造成農(nóng)藥“失效”。
能否找到一種綠色、無污染，還能做到“精準打擊”的方法？中國農(nóng)業(yè)科學院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所（嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學與技術(shù)廣東省實驗室深圳分中心）楊青教授團隊為此努力了數(shù)十年。
北京時間2024年12月24日深夜，國際學術(shù)期刊《細胞》（Cell）在線發(fā)表了楊青團隊的最新研究成果，研究揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運脂質(zhì)和外排農(nóng)藥的分子機制，并獲得了能夠抑制轉(zhuǎn)運功能的小分子抑制劑。
更通俗地說，該研究解析了害蟲的“外部防御”和“解毒”機制，并找到了能直接用于合成綠色農(nóng)藥的有效成分。
“害蟲對殺蟲劑日益嚴峻的抗性狀況已經(jīng)成為全球農(nóng)業(yè)害蟲防控所面臨的棘手問題，嚴重威脅著全球糧食供應的穩(wěn)定與安全。”中國工程院院士宋寶安評價該成果時說，該研究深入解析了昆蟲的抗藥性機制，無疑對有效治理抗性問題具備理論和實踐指導意義。
ABCH運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機制。中國農(nóng)科院供圖
人類與害蟲之間有場曠日持久、沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。在漫長的農(nóng)業(yè)發(fā)展進程中，農(nóng)作物病蟲害始終是懸在頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍，對糧食安全構(gòu)成嚴重威脅。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織的估算，全世界每年因農(nóng)作物病蟲害造成的產(chǎn)量損失高達40%，經(jīng)濟損失超過2200億美元。
“蟲口奪糧”成為擺在人們面前的一道難題。
人們曾嘗試過噴灑農(nóng)藥、氣味引誘、引入天敵等多種防治手段，但由于抗藥性的增加和成本過高等因素，導致防治效果并不理想。人們逐漸意識到，相比“萬能”農(nóng)藥，我們更需要一種對害蟲更“專一”的農(nóng)藥，于是，靶向農(nóng)藥應運而生，所謂靶向，就是以害蟲為靶，針對害蟲獨特的結(jié)構(gòu)特征而量身打造的一種農(nóng)藥，因其專一性強、安全高效、無污染，又被稱為綠色農(nóng)藥。
而創(chuàng)制靶向農(nóng)藥的關(guān)鍵，在于找到合適的農(nóng)藥分子靶標。農(nóng)藥分子靶標是指農(nóng)藥在分子水平上作用的特定生物分子或蛋白質(zhì)，它們能夠直接影響害蟲的生命活動。
此前，楊青團隊首次解析了重要綠色農(nóng)藥分子靶標——幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)和工作機制，并創(chuàng)制了首例靶向幾丁質(zhì)脫乙酰基酶的生物農(nóng)藥。這一次，他們又有新發(fā)現(xiàn)。
在這項研究中，團隊發(fā)現(xiàn)了一類特殊的蛋白質(zhì)——ABCH轉(zhuǎn)運蛋白，該蛋白只存在于昆蟲和其他節(jié)肢動物中，不存在于人類、哺乳動物和植物中，因此是一個理想的農(nóng)藥分子靶標。
團隊解析了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)這類蛋白負責將脂質(zhì)運輸?shù)嚼ハx表皮，參與昆蟲表皮脂質(zhì)屏障的構(gòu)建，并首次揭示了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥的完整過程。
表皮是昆蟲自我保護的第一道屏障，昆蟲表皮中不溶于水的脂質(zhì)成分，可以防止昆蟲體內(nèi)水分的蒸發(fā)并防止病原體入侵、減少外源物質(zhì)和毒素的滲透，從而保證了昆蟲對各類嚴苛自然環(huán)境的強大適應能力。
ABCH轉(zhuǎn)運蛋白是昆蟲將體內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運到表皮的工具。沒有ABCH，昆蟲就會死亡。ABCH轉(zhuǎn)運蛋白為什么能轉(zhuǎn)運脂質(zhì)，它的機制是什么？中國科學院院士康樂告訴記者：“脂質(zhì)分子在細胞內(nèi)合成之后是如何進入到表皮層的，昆蟲又是如何實現(xiàn)外源物質(zhì)的外排的，這些機制都是昆蟲學中的未解之謎?！?/p>
楊青團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH轉(zhuǎn)運蛋白優(yōu)先轉(zhuǎn)運昆蟲表皮中的重要脂質(zhì)成分——神經(jīng)酰胺。神經(jīng)酰胺具有保濕和抗菌的功效。ABCH招募細胞膜中的神經(jīng)酰胺，讓它結(jié)合在一個狹窄、細長的“拱形”通道中，在ATP水解提供的驅(qū)動力下，形成一種“擠壓泵”將神經(jīng)酰胺分子轉(zhuǎn)運到細胞外。
“殺蟲劑抗性問題帶來農(nóng)藥的過量使用以及殘留等問題，嚴重制約了農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。尋找人畜安全的綠色殺蟲靶標，闡明昆蟲耐藥性機制，對于解決抗性問題具有重要意義。”楊青說。
團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH除了具有轉(zhuǎn)運脂質(zhì)方面的生理功能外，還具有外排殺蟲劑的功能，因而與害蟲的耐藥性產(chǎn)生相關(guān)。楊青團隊發(fā)現(xiàn)，ABCH每次招募兩個殺蟲劑“苯氧威”分子進入“拱形”轉(zhuǎn)運通道，在ATP存在下，將具有細胞毒性的“苯氧威”分子排出細胞外。
“這為理解ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的殺蟲劑抗性機制提供了重要理論支撐，將有力推動抗藥性問題的解決和害蟲綠色防控新產(chǎn)品研發(fā)進程，為實現(xiàn)安全、綠色、可持續(xù)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)模式提供強有力的支撐?！睏钋嗾f。
ABCH運輸脂質(zhì)和農(nóng)藥分子的機制（效果合成圖）。中國農(nóng)科院供圖
更具挑戰(zhàn)的是，研究團隊還發(fā)現(xiàn)了ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑分子——LMNG。這個“X”型的分子完美地將ABCH“卡”在底物結(jié)合的狀態(tài)中，阻止了ABCH外排農(nóng)藥的功能，因而為解決抗藥性問題提供了全新的思路。
楊青告訴記者，在過去幾十年中，關(guān)于人和微生物的ABC轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的篩選以及抑制機理的研究，已取得突破性進展。人們發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)抑制劑的工作機制是阻斷跨膜轉(zhuǎn)運通道或阻斷ATP的水解。
此項研究有新的發(fā)現(xiàn)，即LMNG可以通過“雙重鎖”機制同時阻斷ABCH的轉(zhuǎn)運通道與ATP水解。這一新的抑制機理的發(fā)掘為基于LMNG骨架設(shè)計靶向ABCH的高效殺蟲劑提供了強有力的支撐。
康樂認為，該研究解開了這些科學問題并篩選獲得了能抑制ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的小分子，為針對開發(fā)新機制分子靶標、有效解決抗藥性問題開辟了全新的思路，對推動我國農(nóng)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展具有重大戰(zhàn)略意義。
中國工程院院士錢旭紅則認為，該項研究首次揭示了昆蟲ABCH轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運生理底物脂質(zhì)以及外源殺蟲劑底物的分子機制，將極大地推動并提升農(nóng)藥分子靶標導向的ABCH轉(zhuǎn)運蛋白的研究開發(fā)和應用。
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